生殖毒性試驗

一、簡介

生殖性毒性試驗是評價受試物對哺乳動物(嚙齒類大鼠為首選)生殖的影響。它與急性毒性、長期毒性、遺傳毒性等毒理學研究有著密切的聯(lián)系，是藥物進入臨床研究及上市的重要環(huán)節(jié)。

在藥物開發(fā)的過程中，生殖毒性研究的目的是通過動物試驗反映受試物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響，預測其可能產(chǎn)生的對生殖細胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。

生殖毒性研究在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風險方面發(fā)揮重要作用。

二、試驗方法 

一般采用與其他毒理學試驗相同的動物種屬和品系，這樣與其他毒理學試驗結(jié)果具有可比性，并可能避免進行過多的預試驗。大鼠實用性好、與其他試驗結(jié)果的可比性高并已積累了大量的背景資料，因此可作為生殖毒性試驗首選的嚙齒類動物。

一般生殖毒性試驗：按受試品劑量分組皮下注射給藥，給藥時間為交配前，雄大鼠60天，雌大鼠14天，每天一次，連續(xù)給藥；雌大鼠交配后繼續(xù)給藥至妊娠后20天。

致畸敏感期毒性試驗：按受試品劑量分組，對雌性大鼠受孕后的第6-15天連續(xù)給藥。

大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗：按受試品劑量分組皮下注射給藥，給藥時間為孕鼠妊娠15天開始至分娩后28天。

2.1 試驗動物選擇

通常選用年輕、性成熟的成年動物，雌性動物未經(jīng)產(chǎn)。個體動物初始體重不應超出平均體重±20%。

2.2 給藥劑量設(shè)計

給藥次數(shù)通常為每天一次, 至少設(shè)3個劑量組用以明確劑量–反應關(guān)系, 可選擇與重復給藥毒性研究相似的劑量。

2.3 給藥途徑選擇

一般情況下，給藥途徑應與臨床擬用途徑一致。如果擬用途徑有多種，若研究提示不同給藥途徑的藥代動力學特點（包括分布）類似，建議采用暴露量較高的給藥途徑。此外，腹腔注射時可能會對子宮或胎仔產(chǎn)生直接作用，故采用妊娠動物進行試驗時，一般不用該途徑。

三、觀察指標 

3.1 大鼠一般生殖毒性試驗

觀察受試品各劑量組對大鼠的一般狀況、體重變化、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重量、外觀、內(nèi)臟及骨骼的影響，并與生理鹽水對照組比較。

3.2 致畸敏感期毒性試驗

觀察受試品對胎仔外觀、體重、身長、尾長、內(nèi)臟和骨骼等的影響，并與生理鹽水對照組比較。

3.3 圍產(chǎn)期毒性試驗

觀察受試品大、中、小三個劑量組，對大鼠胚胎后期生長發(fā)育、母鼠分娩、以及新生F1代大鼠的生理發(fā)育指標、神經(jīng)反射發(fā)育指標和生殖功能，并與生理鹽水對照組比較。